Old Ashmolean Building valmistui vuonna 1683 ja siinä avautui maailman ensimmäinen yleisölle avoin museo. Perustana oli Elias Ashmolen (1617-92) mittava kokoelma, mutta alkuun rakennuksessa oli paljon muutakin kuin vain museotoimintaa.
Kellarikerroksessa toimi kemian laboratorio, jossa harjoitettiin “kokeellista filosofiaa”, ja katutasossa “Luonnonhistorian koulu”, jossa järjestettiin luentoja ja havaintoesityksiä. Varsinaiseksi tieteen historian museoksi kompleksi alkoi muotoutua 1920-luvulla, kun Lewis Evans (1853-1930) lahjoitti sille mittavan tieteellisten instrumenttien kokoelmansa.